Клиническая медицина №2 2010

Д. К. Волосников, Е. Н. Серебрякова
Кафедра детских болезней и поликлинической педиатрии № 2 ГОУ ВПО Челябинская государственная медицинская академия, 454092 Россия, Челябинск, ул. Воровского, 64

Контактная информация:
Серебрякова Елена Николаевна — канд. мед. наук, ассист. кафедры; e-mail:doctor-hit@yandex.ru

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОНТОГЕНЕТИЧЕСКИХ АНОМАЛИЙ СТРУКТУРЫ СИНТЕЗА ГЕМОГЛОБИНА

Гемоглобин состоит из четырех цепей глобина, соединенных с четырьмя молекулами гема. Различия гемоглобина в растворимости, сродстве к кислороду, взаимодействию с соединениями азота обусловлены неодинаковой аминокислотной последовательностью цепей глобина; гемовый компонент у всех видов гемоглобина одинаков. Нарушение активности ферментов, синтезирующих гем, приводит к развитию порфирии. В последние годы увеличилось количество выявляемых молекулярных дефектов при порфириях, что обусловило необходимость совершенствования методов диагностики и лечения порфирий. Выявление факторов, способствующих активации синтеза гемоглобина F у пациентов с гемоглобинопатиями, позволит облегчить симптомы заболевания. Определение уровня гемоглобина F у недоношенных новорожденных важна для оценки кислородного статуса и минимизации риска кислородотоксичности. Порфирии и гемоглобинопатии должны входить в структуру дифференциального диагноза. Современные методы позволяют своевременно диагностировать аномалии синтеза гемоглобина, контролировать уровень различных типов гемоглобина, совершенствовать тактику ведения больных.

Ключевые слова:  гемоглобин, аномалии синтеза гемоглобина, диагностика, лечение гемоглобинопатий, порфирии, талассемии, фотодерматозы

ЛИТЕРАТУРА

1. Овчинников Ю. А. Биоорганическая химия. М.; 1987.

2. Maillett D. H., Simplaceanu V., Shen T. J. et al. Interfacial and distal-heme pocket mutations exhibit additive effects on the structure and function of hemoglobin. Biochemistry 2008; 47 (40): 1051—1063.

3. Lavandera J. V., Parera V. E., Batlle A., Buzaleh A. M. CYP2D6 polymorphisms in patients with porphyrias. Mol. Med. 2006; 12 (9—10): 259—263.

4. Narayan A. D., Ersek A., Campbell T. A. et al. The effect of hypoxia and stem cell source on haemoglobin switching. Br. J. Haematol. 2005; 128 (4): 562—570.

5. Wang Y., Gatti P., Sadilek M. et al. Direct assay of enzymes in heme biosynthesis for the detection of porphyrias by tandem mass spectrometry. Uroporphyrinogen decarboxylase and coproporphyrinogen III oxidase. Analyt. Chem. 2008; 80 (7): 2599—2605.

6. Марри Р., Греннер Д., Родуэл В. Биохимия человека: Пер. с англ. М.; 1993; т. 1.

7. Dam C., Bathum L., Sommerlund M., Bygum A. Erythropoietic protoporphyria. A rare inherited metabolic disorder with skin symptoms. Ugeskr. Laeg. 2008; 170 (5): 352—354.

8. Schuurmans M. M., Schneider-Yin X., Rüfenacht U. B. et al. Influence of age and gender on the clinical expression of acute intermittent porphyria based on molecular study of porphobilinogen deaminase gene among Swiss patients. Mol. Med. 2001; 7 (8): 535—542.

9. Aurizi C., Schneider-Yin X., Sorge F. et al. Heterogeneity of mutations in the ferrochelatase gene in Italian patients with erythropoietic protoporphyria. Mol. Genet. Metab. 2007; 90 (4): 402—407.

10. Camaschella C. Recent advances in the understanding of inherited sideroblastic anaemia. Br. J. Haematol. 2008; 143 (1): 27— 38.

11. Shanske S., Tang Y., Hirano M. et al. Identical mitochondrial DNA deletion in a woman with ocular myopathy and in her son with Pearson syndrome. Am. J. Hum. Genet. 2002; 71 (3): 679— 683.

12. Krähenbühl S., Kleinlc S., Henz S. et al. Microvesicular steatosis, hemosiderosis and rapid development of liver cirrhosis in a patient with Pearson’s syndrome. J. Hepatol. 1999; 31 (3): 550—555.

13. Muraki K., Goto Y., Nishino I. et al. Severe lactic acidosis and neonatal death in Pearson syndrome. J. Inherit. Metab. Dis. 1997; 20 (1): 43—48.

14. Bader-Meunier B., Miélot F., Breton-Gorius J. et al. Hematologic involvement in mitochondrial cytopathies in childhood: a retrospective study of bone marrow smears. Pediatr. Res. 1999; 46 (2): 158—162.

15. Fernandez-Vizarra E., Berardinelli A., Valente L. et al. Nonsense mutation in pseudouridylate synthase 1 (PUS1) in two brothers affected by myopathy, lactic acidosis and sideroblastic anaemia (MLASA). J. Med. Genet. 2007; 44 (3): 173—180.

16. Whatley S. D. et al. C-terminal deletions in the ALAS2 gene lead to gain of function and cause X-linked dominant protoporphyria without anemia or iron overload. Am. J. Hum. Genet. 2008; 83 (3): 408—414.

17. Kondo M., Yano Y., Shirataka M., Urata G. Porphyrias in Japan: compilation of all cases reported through 2002. Int. J. Hematol. 2004; 79 (5): 448—456.

18. Herrero C., To-Figueras J., Badenas C. et al. Clinical, biochemical, and genetic study of 11 patients with erythropoietic protoporphyria including one with homozygous disease. Arch. Dermatol. 2007; 143 (9): 1125—1129.

19. Schmitt C. et al. Mutations in human CPO gene predict clinical expression of either hepatic hereditary coproporphyria or erythropoietic harderoporphyria. Hum. Mol. Genet. 2005; 14 (20): 3089—3098.

20. Шиффман Д. Ф. Патофизиология крови: Пер. с англ. М.; СПб.; 2001.

21. Holme S. A., Anstey A. V., Finlay A. Y. et al. Erythropoietic protoporphyria in the U. K.: clinical features and effect on quality of life. Br. J. Dermatol. 2006; 155 (3): 574—581.

22. Tollali G., Nielsen E. W., Brekke O. L. Acute intermittent porphyria. Tidsskr. Norske Laegeforen. 2002; 122 (11): 1002—1005.

23. De Siervi A., Rossetti M. V., Parera V. E. et al. Acute intermittent porphyria: biochemical and clinical analysis in the Argentinean population. Clin. Chim. Acta. 1999; 288 (1—2): 63— 71.

24. Sugimura K. Acute intermittent porphyria. Nippon Rinsho 1995; 53 (6): 1418—1421.

25. Mustajoki P. Variegate porphyria. Twelve years’ experience in Finland. Quart. J. Med. 1980; 49 (194): 191—203.

26. Marko P. B., Miljkovic J., Gorenjak M. et al. Erythropoietic protoporphyria patients in Slovenia. Acta Dermatovenerol. Alp. Panonica Adriat. 2007; 16 (3): 99—104.

27. Castiella A. et al. Porphyria cutanea tarda. An analysis of HFE gene mutations, hepatitis viruses, alcohol intake, and other risk factors in 54 patients from Guipüzcoa, Basque Country, Spain. Grupo Porfiria Guipüzcoa. Rev. Esp. Enferm. Dig. 2008; 100 (12): 774—778.

28. Remenyik E. et al. Childhood-onset mild cutaneous porphyria with compound heterozygotic mutations in the uroporphyrinogen decarboxylase gene. Clin. Exp. Dermatol. 2008; 33 (5): 602—605.

29. Карпова И. В., Пустовойт Я. С., Пивник А. В. и др. Выявление случая острой порфирии среди пациентов психиатрической клиники. Соц. и клин. психиатр. 2000; 10 (3): 76— 78.

30. Воробьев А., Кравченко С., Кременецкая А. и др. Острая перемежающаяся порфирия: проблемы диагностики и лечения. Врач 2003; 2: 8—12.

31. Pischik E., Kauppinen R. Neurological manifestations of acute intermittent porphyria. Cell Mol. Biol. (Noisy-le-grand) 2009; 55 (1): 72—83.

32. Lin C. S. et al. Nerve function and dysfunction in acute intermittent porphyria. Brain 2008; 131 (9): 2509—2510.

33. Singh D. K., Ruchi Rai. Congenital erythropoietic porphyria. Indian Pediatr. 2008; 17 (45): 865—866.

34. Пирадов М. А., Авдюнина И. А., Алферова В. П. и др. Острая атака наследственной копропорфирии, сопровождавшаяся развитием тяжелой генерализованной полинейропатии и дыхательной недостаточности. Анестезиол. и реаниматол. 2003; 3: 64—67.

35. Takeuchi H., Kondo M., Daimon M. et al. Neonatal-onset hereditary coproporphyria with male pseudohermaphrodism. Blood 2001; 98 (13): 3871—3873.

36. Lamoril J., Puy H., Whatley S. D. et al. Characterization of mutations in the CPO gene in British patients demonstrates absence of gpe-phenotype correlation and identifies relationship between hereditary coproenotyporphyria and harderoporphyria. Am. J. Hum. Genet. 2001; 68 (5): 1130—1138.

37. Phillips J. D., Whitby F. G., Stadtmueller B. M. et al. Two novel uroporphyrinogen decarboxylase (URO-D) mutations causing hepatoerythropoietic porphyria (HEP). Transl. Res. 2007; 149 (2): 85—91.

38. Holme S. A., Worwood M., Anstey A. V. et al. Erythropoiesis and iron metabolism in dominant erythropoietic protoporphyria. Blood 2007; 110 (12): 4108—4110.

39. Palma-Carlos A. G., Palma-Carlos M. L. Solar urticaria and porphyrias. Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. 2005; 37 (1): 17— 20.

40. Гладун В. В., Смирнов И. В., Карпова И. В. и др. Опыт применения реактива Эрлиха в скрининг-диагностике острой порфирии. В кн.: Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Материалы науч.-практ. конф. СПб.; 2000. 166.

41. Карпова И. В., Пустовойт Я. С., Пивник А. В. Порфириновый обмен у больных острой перемежающейся порфирией на разных стадиях течения заболевания. Гематол. и трансфузиол. 2004; 49 (2): 21—26.

42. Luder A. S., Mamet R., Farbstein I., Schoenfeld N. Awareness is the name of the game: clinical and biochemical evaluation of a case of a girl diagnosed with acute intermittent porphyria associated with autism. Cell Mol. Biol. (Noisy-le-grand) 2009; 55 (1): 19—22.

43. Cazzola M. et al. Mitochondrial ferritin expression in erythroid cells from patients with sideroblastic anemia. Blood 2003; 101 (5): 1996—2000.

44. Сурин В. Л., Лукьяненко А. В., Карпова И. В. и др. Три новые мутации в гене порфобилиногендезаминазы, обнаруженные у больных острой перемежающейся порфирией из России. Генетика человека 2001; 37 (5): 690—697.

45. Sardh E., Rejkjaer L., Andersson D. E., Harper P. Safety, pharmacokinetics and pharmocodynamics of recombinant human porphobilinogen deaminase in healthy subjects and asymptomatic carriers of the acute intermittent porphyria gene who have increased porphyrin precursor excretion. Clin. Pharmacokinet. 2007; 46 (4): 335—349.

46. Alemzadeh R., Feehan T. Variable effects of beta-carotene therapy in a child with erythropoietic protoporphyria. Eur. J. Pediatr. 2004; 163 (9): 547—549.

47. Wahlin S., Srikanthan N., Hamre B. et al. Protection from phototoxic injury during surgery and endoscopy in erythropoietic protoporphyria. Liver Transplant. 2008; 14 (9): 1340—1346.

48. Wahlin S., Aschan J., Björnstedt M. et al. Curative bone marrow transplantation in erythropoietic protoporphyria after reversal of severe cholestasis. J. Hepatol. 2007; 46 (1): 174—179.

49. Robert-Richard E. et al. Effective gene therapy of mice with congenital erythropoietic porphyria is facilitated by a survival advantage of corrected erythroid cells. Am. J. Hum. Genet. 2008; 82 (1): 113—124.

50. Amoyal I., Fibach E. Hemoglobin switch in the newborn: a flow cytometry analysis. Neonatology 2007; 91 (1): 61—68.

51. Edoh D., Antwi-Bosaiko C., Amuzu D. Fetal hemoglobin during infancy and in sickle cell adults. Afr. Hlth Sci. 2006; 6 (1): 51— 54.

52. Gumruk F., Tavil B., Balta G. et al. Significance of fetal hemoglobin values in detection of heterozygotes in fanconi anemia: reevaluation of fetal hemoglobin values by a sensitive method. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2008; 30 (12): 896—899.

53. Kar R., Saxena R., Pati H. P. Hereditary spherocytosis with high fetal hemoglobin: an interesting case. Hemoglobin 2008; 32 (5): 520—523.

54. Shiao S. Y., Ou C. N. Accurate measurements of fetal hemoglobin for neonates with different gestational ages. Hemoglobin 2006; 30 (4): 419—435.

55. Christensen R. D., Jopling J., Henry E., Wiedmeier S. E. The erythrocyte indices of neonates, defined using data from over 12,000 patients in a multihospital health care system. J. Perinatol. 2008; 28 (1): 24—28.

56. Manca L., Masala B. Disorders of the synthesis of human fetal hemoglobin. IUBMB Life 2008; 60 (2): 94—111.

57. Kumkhaek C., Taylor J. G. 6th, Zhu J. et al. Fetal haemoglobin response to hydroxycarbamide treatment and sarla promoter polymorphisms in sickle cell anaemia. Br. J. Haematol. 2008; 141 (2): 254—259.

58. Manü Pereira et al. Neonatal screening of hemoglobinopathies and G6PD deficiency in Catalonia (Spain). Molecular study of sickle cell disease associated with alpha thalassemia and G6PD deficiency. Med. Clin. (Barc.) 2007; 129 (5): 161—164.

59. Nadkarni A., Phanasgaonkar S., Colah R., Mohanty D. Prevalence and molecular characterization of alpha-thalassemia syndromes among Indians. K. Genet. Test. 2008; 12 (2): 177—180.

60. Tran T. H., Mekinian A., Godinaud M., Rose C. Screening for sickle cell disease retinopathy in the north of France. J. Fr. Ophtalmol. 2008; 31 (10): 987—992.

61. Wiwanitkit V. Single amino acid substitution in important hemoglobinopathies does not disturb molecular function and biological process. Int. J. Nanomed. 2008; 3 (2): 225—227.

62. Aslanian S., Azimi M., Noble J., Hoppe C. Application of flow cytometry-based genotyping for rapid detection of hemoglobin variants. Lab. Hematol. 2007; 29 (4): 284—291.

63. Boemer F., Ketelslegers O., Minon J. M. et al. Newborn screening for sickle cell disease using tandem mass spectrometry. Clin. Chem. 2008; 54 (12): 2036—2041.

64. Gulbis B. et al. Neonatal haemoglobinopathy screening in Belgium. J. Clin. Pathol. 2009; 62 (1): 49—52.

65. Tritipsombut J., Sanchaisuriya K., Fucharoen S. et al. Hemoglobin profiles and hematologic features of thalassemic newborns: application to screening of alpha-malassemia 1 and hemoglobin E. Arch. Pathol. Lab. Med. 2008; 132 (11): 1739— 1745.

66. Ma Y. N., Zhang X., Zhang J. W. et al. Screening for trans-acting factors and other factors involved in the activating or silencing of the gamma-globin gene during human ontogeny. Biochem. Cell Biol. 2007; 85 (3): 347—357.

67. Villela N. R., Cabrales P., Tsai A. G., Intaglietta M. Microcirculatory effects of changing blood hemoglobin oxygen affinity during hemorrhagic shock resuscitation in an experimental model. Shock 2008; 23 (1): 378—384.

68. Cabrales P., Tsai A. G., Intaglietta M. Isovolemic exchange transfusion with increasing concentrations of low oxygen affinity hemoglobin solution limits oxygen delivery due to vasoconstriction. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2008; 295 (5): H2212—2218.

69. Geva A., Clark J. J., Zhang Y. et al. Hemoglobin Jamaica plain-a sickling hemoglobin with reduced oxygen affinity. N. Engl. J. Med. 2004; 351 (15): 1532—1538.

70. Hladik A., Lynshue K. Dyshemoglobinemias and pulse oximetry: a therapeutic challenge. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2008; 30(11): 850—852.

71. Gonzälez Fernändez F. A. et al. Haemoglobinopathies with high oxygen affinity. Experience of Erythropathology Cooperative Spanish Group. Ann. Hematol. 2009; 88 (3): 235—238.

72. Cuccia L., Saieva L., Borsellino Z. et al. Hb Hinwil [beta38(C4)Thr— > Asn, ACC > AAC] associated with betaO-thalassemia in a Sicilian child. Hemoglobin 2008; 32 (6): 582— 587.

73. De Halleux V., Truttmann A., Gagnon C., Bard H. The effect of blood transfusion on the hemoglobin oxygen dissociation curve of very early preterm infants during the first week of life. Semin. Perinatol. 2002; 26 (6): 411—415.

74. Shiao S. Y., Ou C. N. Validation of oxygen saturation monitoring in neonates. Am. J. Crit. Care 2007; 16 (2): 168—178.