Клиническая медицина №2 2010

А. С. Сивков, С. В. Пауков, Ю. В. Рувинов, И. В. Кукес
Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ММА
им. И. М. Сеченова; 119992 Россия, Москва, ул. Трубецкая, д.8, строение 2; ГКБ № 23 им. «Медсантруд», Москва

Контактная информация:
Сивков Андрей Сергеевич — канд. мед. наук; e-mail: elmed@yandex.ru

ИНДИВИДУАЛЬНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПИИ ПРИ ОЦЕНКЕ АКТИВНОСТИ ИЗОФЕРМЕНТА ЦИТОХРОМА Р-450 3А4 (CYP3A4)

В статье рассмотрены вопросы современного определения лекарственного взаимодействия препаратов в клинической практике на уровне системы биотрансформации, используя лидокаиновый (МЕGХ) тест, с определением активности изоферментов цитохрома Р-450 на фоне окислительных процессов в печени в результате метаболизма лекарственных средств. Также продемонстрировано лекарственное взаимодействие аторвастатина и клопидогреля с некоторым ослаблением дезагрегантного эффекта последнего. Вышеуказанный метод определения лекарственного взаимодействия открывает широкие возможности в персонализации и безопасности фармакотерапии.

Ключевые слова:  фармакотерапия, МЕGХ-тест (лидокаиновый тест), гиперлипидемия, коронарный синдром

ЛИТЕРАТУРА

1. Баранов В. С., Баранова Е. В., Иващенко Т. Э., Асеев М. В. Геном человека и гены «предрасположенности». Введение в предиктивную медицину. СПб.: Интермедика; 2000.

2. Сивков А. С., Пауков С. В., Кукес В. Г. и др. Оценка фармакодинамики и клинической эффективности Клопидогрела и Аторвастатина у больных острым коронарным синдромом и гиперлипидемией. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2009; 4: 11—21.

3. Aspinall M. G., Hamermesh R. G. Realizing the promise of personalized medicine. Harv. Bus. Rev. 2007; 85 (10): 108—117, 165.

4. Кукес В. Г., Сычев Д. А., Ших Е. В. Изучение биотрансформации лекарственных средств — путь к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии. Врач 2007; 1: 6—8.

5. Раменская Г. В. Хроматографическое определение лекарственных средств и их метаболитов для фенотипирования изоферментов цитохрома Р-450. Хим.-фарм. журн. 2005; 39 (2): 53—56.

6. Neubauer H., Günesdogan B., Hanefeld C. et al. Lipophilic statins interfere with the inhibitory effects of clopidogrel on platelet function — a flow cytometry study. Eur. Heart J. 2003; 24 (19): 1744—1749.

7. Benedetti M. S., Whomsley R., Canning M. Drug metabolism in the paediatric population and in the elderly. Drug Discov. Today 2007; 12 (15—16): 599—610.

8. Zhou S. F., Xue C. C., Yu X. Q., Wang G. Metabolic activation of herbal and dietary constituents and its clinical and toxicological implications: an update. Curr. Drug Metab. 2007; 8 (6): 526—553.

9. Ran Y. L., Li C. Y., Li Y. et al. The antiplatelet effect of clopidogrel is not attenuated by statin treatment in patients with acute coronary syndromes undergone coronary stenting. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi 2007; 35 (9): 788—792.

10. Сычев Д. А., Раменская Г. В., Игнатьев И. В., Кукес В. Г. Клиническая фармакогенетика / Под ред. В. Г. Кукеса, Н. П. Бочкова. М.: Гэотар-Медиа; 2007.

11. Liangpunsakul S., Kolwankar D., Pinto A. et al. Activity of CYP2E1 and CYP3A enzymes in adults with moderate alcohol consumption: a comparison with nonalcoholics. Hepatology 2005; 41 (5): 144—150.

12. de Wildt S. N., Berns M. J., van den Anker J. N. 13C-erythromycin breath test as a noninvasive measure of CYP3A activity in newborn infants: a pilot study. Ther. Drug Monit. 2007; 29 (2): 225—230.

13. Eldesoky E. S., Mohamed H. O., Farghaly W. M. et al. Study of urinary 6 beta-hydroxycortisol/cortisol ratio in spot urine sample as a biomarker of 3A4 enzyme activity in healthy and epileptic subjects of Egyptian population. Pharmacol. Res. 2005; 51 (6): 575—805.

14. Farid N. A., Pavne C. D., Small D. S. et al. Cytochrome P450 3A inhibition by ketoconazole affects prasugrel and clopidogrel pharmacokinetics and pharmacodynamics differently. Clin. Pharmacol Ther. 2007; 81 (5): 735—741.

15. Kolwankar D., Vuppalanchi R., Ethell B. et al. Association between nonalcoholic hepatic steatosis and hepatic cytochrome P-450 3A activity. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007; 5 (3): 388— 393.

16. Pal D., Mitra A. K. MDR- and CYP3A4-mediated drug-drug interactions. J. Neuroimmune Pharmacol. 2006; 1 (3): 323— 329.

17. Lau W. C., Waskell L. A., Watkins P. B. et al. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drug-drug interaction. Circulation 2003; 107 (1): 32—37.

18. Clarke T. A., Waskell L. A. The metabolism of clopidogrel is catalyzed by human cytochrome P450 3A and is inhibited by atorvastatin. Drug Metab. Dispos. 2003; 31 (1): 53—59.

19. Lau W. C., Gurbel P. A., Watkins P. B. et al. Contribution of hepatic cytochrome P450 3A4 metabolic activity to the phenomenon of clopidogrel resistance. Circulation 2004; 109 (2): 166—171.

20. Saw J., Steinhubl S. R., Berger P. B. et al. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation Investigators. Lack of adverse clopidogrel-atorvastatin clinical interaction from secondary analysis of a randomized, placebo-controlled clopidogrel trial. Circulation 2003; 108 (8): 921-924.

21. Mitsios J. V., Papathanasiou A. I., Rodis F. I. et al. Atorvastatin does not affect the antiplatelet potency of clopidogrel when it is administered concomitantly for 5 weeks in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2004; 109 (11): 1335— 1338.

22. Piorkowski M., Weikert U., Schwimmbeck P. L. ADP induced platelet degranulation in healthy individuals is reduced by clopidogrel after pretreatment with atorvastatin. Thromb. Haemost. 2004; 92 (3): 614—620.

23. Shakeri-Nejad K., Stahlmann R. Drug interactions during therapy with three major groups of antimicrobial agents. Expert Opin. Pharmacother. 2006; 7 (6): 639—651.

24. Smith S. M., Judge H. M., Peters G., Storey R. F. Multiple antiplatelet effects of clopidogrel are not modulated by statin type in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Platelets 2004; 15 (8): 465—474.

25. Wenaweser P., Windecker S., Billinger M. et al. Effect of atorvastatin and pravastatin on platelet inhibition by aspirin and clopidogrel treatment in patients with coronary stent thrombosis. Am. J. Cardiol. 2007; 99 (3): 353—356.

26. Gorchakova O., von Beckerath N., Gavvaz M. et al. Antiplatelet effects of a 600 mg loading dose of clopidogrel are not attenuated in patients receiving atorvastatin or simvastatin for at least 4 weeks prior to coronary artery stenting. Eur. Heart J. 2004; 25 (21): 1898—1902.

27. Gulec S., Ozdol C., Rahimov U. et al. Myonecrosis after elective percutaneous coronary intervention: effect of clopidogrel-statin interaction. J. Invasive Cardiol. 2005; 17 (11): 589—593.

28. Saw J., Brennan D. M., Steinhubl S. R. et al. CHARISMA Investigators. Lack of evidence of a clopidogrel-statin interaction in the CHARISMA trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 50 (4): 291—295.